Quelques années après les évènements de 2001, le Dr Heywood Floyd accompagné d'un équipage russo-américain est envoyé vers Jupiter à bord du Leonov, vaisseau spatial affrété par l'URSS afin de rejoindre le Discovery One et étudier l'objet étrange satellisé autour de Jupiter.

Mais leur mission ne s'arrête pas là. Ils devront atteindre le vaisseau américain Discovery et essayer de savoir pourquoi Hal, le super-ordinateur, a mal mené la mission de Discovery.